von Robert A. Gebhardt
Ein Microneedling für das Auge verspricht Heilung mit geringeren, medikamentösen Nebenwirkungen für den gesamten Organismus. Augenklappen die Wirkstoffe direkt an Ort und Stelle verabreichen könnten bald schon zum Medizintechnikalltag für Patienten gehören.
Microneedling, innovative Medizintechnik fürs Auge
Augenkrankheiten, die zu Sehstörungen führen, haben in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Schuld an dieser Zunahme sind neben der demographischen Entwicklung die höhere Prävalenz von Diabetes mellitus und auch das häufigere und längere Tragen von Kontaktlinsen.
Die medikamentöse Behandlung ist aus verschiedenen Gründen schwierig. Am Auge selber gibt es mehrere Barrieren, die von den Wirkstoffen überwunden werden müssen. Solche Sperren bilden beispielsweise die Hornhaut und die Blut-Retina-Schranke. Sie bewirken, dass die Bioverfügbarkeit der verabreichten Medikamente nur sehr gering ist. Nur ein kleiner Anteil der wirksamen Substanz gelangt zum Behandlungsort, der Rest wird durch die Tränenflüssigkeit wieder ausgeschwemmt. Das bedeutet, dass Augentropfen nur dann effizient wirken können, wenn die enthaltene Medikamentendosis sehr hoch ist. Das kann zu starken Nebenwirkungen und zu einer Belastung des gesamten Organismus führen. Noch mehr gilt das für Medikamente, die systemisch, sprich auf das Gesamtsystem bezogen, verabreicht werden. Untersuchungen haben zweifelsfrei festgestellt, dass Wirkstoffe, die oral eingenommen werden, nur zu einem kleinen Bruchteil über den Blutkreislauf am Auge ankommen. Der größte Teil landet in der Leber und Milz, wird dort abgebaut und ausgeschieden ohne wirksam geworden zu sein. Ein effizienterer Weg ist die intraokulare Injektion, weil die Applikation direkt am betroffenen Gewebe erfolgt und die Dosierung des Medikamentes geringer ausfallen kann. Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, dass die Risiken einer Blutung oder eines bleibenden Schadens am Auge sehr hoch sind. Außerdem ist der Eingriff häufig mit starken Schmerzen verbunden. Berücksichtigt man zusätzlich die Tatsache, dass die meisten Menschen sehr empfindlich auf Interventionen am Auge reagieren, ist es nicht verwunderlich, dass die Einhaltung von Verhaltensmaßregeln in Bezug auf eine Eigenanwendung bei den Patienten sehr schlecht ist. Wissenschaftlern ist es jetzt gelungen, ein Medizinprodukt zu entwickeln, das all diese Probleme auf einfache Weise löst.
Das Forschungsdesign
Eine Forschergruppe aus Singapur ist angetreten, um ein neues Verfahren für die Behandlung von Augenkrankheiten zu entwickeln und zu testen, das alle Nachteile der bisherigen Methoden beseitigt. Es geht um die lokale und effiziente Verabreichung von Augenmedikamenten mit einer hohen Bioverfügbarkeit, nachhaltiger Wirksamkeit und ohne Schmerzen oder Schädigungen des Auges. Außerdem sollte die Anwendung für den Eigengebrauch geeignet sein. Alle Faktoren zusammen sollten zu einer guten Patienten Versorgung führen, so das ambitionierte Ziel der Gruppe.
Die Methode, für die die Wissenschaftler sich entschieden haben, wird unter dem Oberbegriff Microneedling zusammengefasst. Darunter versteht man ein minimal invasives Verfahren, das ursprünglich für die Verabreichungen von Flüssigkeiten in die oberen Hautschichten entwickelt wurde. Eine Forschergruppe aus North Carolina hat dieses innovative Medizintechnikprodukt bereits an Herzen von Schweinen und Mäusen erfolgreich getestet, was bei diesem Organ zu erstaunlichen Heilungserfolgen führte.
Inspiriert durch diese positiven Erfahrungen in anderen Bereichen des Körpers, haben einige Forscher schon früher mit Mikronadelkissen am Auge experimentiert. Sie verwendeten dazu feste Eisenplatten, die mit Medikamenten beschichtet waren und mit Nadeln im Gewebe temporär verankert wurden. Der Nachteil dieser experimentellen Medizinprodukte war ihre Unverformbarkeit und die schlechte Handhabung für die Patienten selbst.
Die Forscher aus Singapur haben sich deshalb bei Ihrem Produkt für eine flexiblere Variante entschieden. Ihre Mikronadelkissen bestehen aus Polymeren, die sich der Augenform leicht anpassen können. Polymere als Rohstoff werden unter Wärme und Druck bei Zugabe von Zusatzstoffen in eine Art Kunststoff zu einem künstlichen Polymer weiterverarbeitet. Dieser Kunststoff kann dann in verschiedene Formen gebracht werden, z.B. in die einer Kontaktlinse.
Der Forschungsansatz und die Versuchsanordnung
Den Anspruch eine effiziente Medikamentenversorgung bei Augenerkrankungen zu erreichen, die für den eigenständigen Gebrauch der Patienten geeignet ist, haben die Wissenschaftler elegant erfüllt. Sie entwickelten flexible Augenklappen, die mit zweischichtigen, multifunktionellen Mikronadeln bestückt sind. Die Nadeln sind zum einen dafür da, die Augenbarrieren zu überwinden, ohne Schmerzen zu verursachen und Schäden zu hinterlassen. Zum Zweiten dienen sie als Medikamentenreservoir. In den Schichten können mehrere Medikamente eingelagert werden, die dann in verschiedenen Zeitphasen an das Augengewebe abgegeben werden. So können synergetische und verstärkende Effekte genutzt werden. Für die Versuche wurden Mäuse ausgesucht, bei denen eine korneale Neovaskularisation (KNV), ein abnormales Wachstum neuer Blutgefäße in der Hornhaut, induziert wurde. Zielsetzung war es, die Überlegenheit der neu entwickelten Medizintechnik bei der Medikamentenwirksamkeit im Vergleich zu anderen topischen, lokal angewendeten, Verfahren zu beweisen.
Der Aufbau und die Funktion der Hornhaut im Auge und die korneale Vaskularisation
Mediziner vergleichen die Hornhaut im Auge (Kornea) gerne mit einer Glasscheibe. Sie dient dem Schutz des Auges, hat aber auch wichtige optische Funktionen. Im gesunden Zustand ist sie an der Oberfläche spiegelglatt, im Inneren transparent und frei von Blutgefäßen. All diese Komponenten sind die Voraussetzung für klares Sehen. Die korneale Neovaskularisation (KNV) ist eine Augenerkrankung, bei der es, wie erwähnt, zu einer abnormen Neubildung von Blutgefäßen kommt. Diese beeinträchtigen die Sehschärfe, führen aber auch zu dauerhaften Entzündungen und der Bildung von Narbengewebe. Dadurch verschlechtert sich die Sehstärke noch mehr. Der Prozess kann bis zur vollständigen Erblindung führen. Bisher gibt es keine langfristig erfolgreiche Therapie dieser Augenerkrankung durch Medikamente. Standard ist immer noch die Verabreichung von Kortison, das aufgrund der oben beschriebenen Schwierigkeiten sehr hoch dosiert werden muss und entsprechende Nebenwirkungen hervorrufen kann. Oft bleibt nur die Hornhauttransplantation, die aber wegen der anhaltenden Krankheitsaktivität bei der KNV mit einer hohen Abstoßungsrate einhergeht. All dies sind Argumente, die für die Entwicklung eines fortschrittlichen und vor allem wirksamen Verfahrens sprechen.
Der Aufbau der Nadelkissen
Das funktionelle Zentrum der entwickelten Augenklappen sind im Gegensatz zu ähnlichen Medizinprodukten nicht die Trägerplattformen, sondern die Mikronadeln. Sie können trotz ihrer winzigen „Größe“ (Breite: 500 μm an der Basis, 50 μm an der Spitze, Höhe 250 μm) die Hornhaut Barrieren mühelos überwinden ohne Schaden zu verursachen und enthalten den nötigen Wirkstoff. Das Forscherteam hat in den ersten Entwicklungsschritten verschiedene Materialien getestet, um den besten Kompromiss zwischen Festigkeit und Freisetzungsrate zu erreichen. Schließlich haben sie sich für eine Kombination aus Hyaluronsäure (HA) und methacrylisierter Hyaluronsäure(MeHA) entschieden mit einem HA-Innenkern und einer MeHA-Außenschicht. Diese Materialkombi ist fest genug, um die Hornhaut Barrieren zu durchdringen und gewährleistet gleichzeitig eine langsame und abgestufte Freisetzung der Wirkstoffe. Um die richtige Konsistenz zu erreichen, waren für jede Lage mehrere Verfahrensschritte notwendig, ähnlich wie bei einem mehrschichtigen Kuchen. Jede Schicht wurde nach der Platzierung in der „Backform“ zuerst getrocknet, bevor die nächste mit dem gleichen Verfahren generiert wurde. Anschließend wurden sie mittels UV-Licht vernetzt. Insgesamt entstanden auf diese Weise pyramidenförmige Nadeln mit einem beständigeren Mantel außen und einer hochlöslichen Innenschicht. Sie sind auf einer Trägerplattform befestigt und dienen als Mikrospeicher für die Medikamente. Bei der Anwendung wird die Augenklappe mit den Kissen sanft auf das Auge und in die Hornhaut gedrückt. Dadurch lösen sich die Mikronadeln von ihrer Trägersubstanz und können ihre medikamentöse Fracht ins Gewebe abgeben. Dieser Vorgang ist nahezu Schmerzfrei und kann vom Patienten leicht erlernt und durchgeführt werden.
Der Versuchsaufbau und die Wirkung
Die Augenklappen mit den Nadelkissen wurden an Mäusen und Schweinen bereits erfolgreich getestet. Dazu wurden den Versuchstieren alkalische Brandverletzungen zugefügt, die eine KNV induzierten. Nach einem Tag kamen dann die Nadelklappen zum Einsatz. Im Verlauf der Versuchsreihe testeten die Forscher Schritt für Schritt die Wirksamkeit verschiedener Medikamente. Kontrolliert wurden die Wirkungen durch Immunglobuline, die in der äußeren Schicht eingebettet waren. Erste gute Ergebnisse erzielten sie mit einem Medikament, das aus einem Immunglobulin besteht, welches gegen den bei der Gefäßbildung aktiven Wachstumsfaktor VEGF wirksam ist. Diese als Anti-VEGFR2-IgG (DC101) bezeichnete Substanz ist schon lange wegen ihrer antiangiogenesen, anti-gefäßbildenden, Wirkung bekannt, konnte bisher aber nicht effektiv eingesetzt werden. Im weiteren Verlauf der Versuchsreihe stellte sich heraus, dass die Effizienz der Behandlung durch eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Medikamenten in den beiden Schichten der Mikronadeln deutlich verbessert werden konnte. Der größte Effekt konnte durch die Kopplung von entzündungshemmendem Diclofenac und DC101 erreicht werden. Das entspricht auch genau der Charakteristik der Erkrankung, die durch wiederkehrende Entzündungen mit anschließenden abnormalen Gefäßneubildungen gekennzeichnet ist. Diclofenac befindet sich in dem sich leicht auflösenden HA-Kern, wird schnell freigesetzt und kann sofort sein entzündungshemmendes Potenzial entfalten. Damit findet das DC101, das aus der MeHA-Außenschale langsam und beständig austritt, den idealen Nährboden, um gegen die Gefäßneubildung zu wirken.
Erste vielversprechende Ergebnisse
Die Untersuchungen der Forscher in Singapur zeigen signifikant gute Ergebnisse bei der Anwendung der Nadelkissen bei Mäusen und das bei einer extrem niedrigen Dosierung der Medikamente. Am Tiermodell konnte mit einer Dosis von einem Mikrogramm DC101 eine Reduzierung der Gefäßneubildung von 90 % erreicht werden. Im Vergleich dazu zeigte die Augentropfen Anwendung mit 10 Mikrogramm DC101 keine signifikante Wirkung. Berechnungen der Forscher zur Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen haben gezeigt, dass eine Dosis von 20 Mikrogramm ausreichen sollte, um die gleichen Effekte wie bei den Nagern zu erzielen. Das steht in einem krassen Gegensatz zu den derzeit üblichen Therapien bei denen Augentropfen mit Ranibizumab oder Bevacizumab benutzt, beides Medikamente, die ebenfalls gegen den Wachstumsfaktor VEGF wirken. Sie müssen über einen gewissen Zeitraum mehrmals täglich in hoher Dosierung ins Auge getropft werden, erreichen aber höchstens einen Wirkungsgrad von 48 % Reduzierung der Gefäßneubildung. Andererseits sind sie mit immensen Nebenwirkungen verbunden, die die Patienten stark belasten können. Unter Berücksichtigung der hohen Effizienz bei gleichzeitig niedrigster Dosierung eröffnet sich mit der Augenklappe, die mit medikamentös aufgeladenen Mikronadeln besetzt ist, eine ganz neue Dimension für die Behandlung im Auge. Sie ist so einfach zu handhaben wie eine Kontaktlinse, hinterlässt keine Schäden und Schmerzen und bietet dennoch bei geringster möglicher Dosis größtmögliche Wirkung. Die Wissenschaftler betonen ausdrücklich, dass die Anwendungsweise auch bei anderen Augenkrankheiten, die mit einer Einschränkung der Sehschärfe einhergehen, indiziert ist.
Fazit
Es ist gelungen, mit diesem Medizinprodukt, basierend auf der Microneedling Technik, das bisherige Dilemma bei der Verabreichung von Augenmedikamenten zu beseitigen. Topische Anwendungen im Auge konnten bisher nicht oder nur sehr hochdosiert ihr Wirksamkeit zeigen, weil die Augenbarrieren eine höhere Bioverfügbarkeit, unveränderte Wirkstoffanteil im Kreislauf, verhinderten. Systemische Medikamentengaben kamen oft nur in geringem Maße im Auge an und landeten vorwiegend in Leber und Milz. Mit der Entwicklung von diesen medizintechnischen Augenklappen, die an der Unterseite mit Mikronadeln bestückt sind, konnten diese Probleme gelöst werden. Die Ergebnisse der Versuche an Mäusen und Schweinen zeigen, dass die Wirksamkeit der Anwendung bei extrem niedriger Dosierung signifikant gut ist. Gleichzeitig können die Augenklappen von den Patienten selbstständig und einfach angewendet werden. Wie wir in einem Folgebeitrag über das Microneedling bei Herzinfarktpatienten vorstellen werden, ist das hier beschriebene innovative Behandlungskonzept ein weiterer Beleg dafür, dass sich die Medizintechnik nicht nur im Großen, sondern auch in immer kleineren Maßstäben weiterentwickelt.
